LGD-3303 czy sterydy anaboliczne: porównanie ryzyka

Porównując LGD-3303 ze sterydami anabolicznymi, często sprowadza się wszystko do słowa „selektywność”. Redakcja wyjaśnia, co to słowo oznacza w eksperymentach na zwierzętach, które ryzyka sterydów rzeczywiście mogą być mniejsze, a które — takie same lub nieznane.

Dwie różne klasy — jeden cel

Steroidy anaboliczno-androgenne to testosteron i jego syntetyczne pochodne o steroidowym szkielecie z czterech pierścieni. LGD-3303 ma zupełnie inną, niesteroidową budowę: należy do pirolochinolinonów, stworzonych przez Ligand Pharmaceuticals (Vajda et al., 2009).

Mimo odmiennej chemii cel mają jeden — receptor androgenowy. Właśnie dlatego porównanie ryzyka ma sens: wiele efektów jest określanych nie przez strukturę cząsteczki, lecz przez to, że receptor został aktywowany.

Odmienna budowa ma jednak konsekwencje dla metabolizmu. Steroidy mogą być przekształcane przez enzymy aromatazę i 5-alfa-reduktazę w estrogeny i silniejsze androgeny; niesteroidowe SARM z reguły tą drogą nie idą. Stąd też różnice w profilu efektów ubocznych.

Główna asymetria porównania tkwi w dowodach. O sterydach istnieją dziesięciolecia danych klinicznych i epidemiologicznych (Pope et al., 2014), podczas gdy LGD-3303 badano wyłącznie na zwierzętach.

Co naprawdę oznacza „selektywność”

Głównym argumentem zwolenników SARM jest selektywność tkankowa. Dla LGD-3303 wykazano ją w klasycznym modelu na kastrowanych szczurach: związek zachowywał się jak pełny agonista w mięśniu dźwigaczu odbytu, a jak częściowy — w prostacie i pęcherzykach nasiennych (Vajda et al., 2009).

Taki model jest użyteczny do selekcji kandydatów, ale ma granice. Ocenia jedynie kilka tkanek i nie pokazuje, jak związek będzie działał na serce, naczynia, wątrobę, skórę, krtań czy mózg.

Jeszcze ważniejsze, że selektywność nie obejmuje podwzgórza i przysadki. W przypadku innych SARM w badaniach klinicznych u ludzi obserwowano hamowanie gonadotropin i testosteronu — czyli związek „selektywny mięśniowo” i tak działa na główną oś regulacyjną (Solomon et al., 2019).

Ponadto selektywność jest zwykle względna i zależy od dawki: wraz ze wzrostem ekspozycji różnice między tkankami się zmniejszają. Właśnie dlatego bardzo wysokie dawki, charakterystyczne dla nielegalnego stosowania, niwelują główną teoretyczną przewagę.

Porównanie według układów narządów

Rozważmy główne ryzyka sterydów i to, czego można oczekiwać od LGD-3303. Dla sterydów dane są przeważnie kliniczne, dla LGD-3303 — ekstrapolacja z klasy SARM i prac przedklinicznych.

Z tabeli wynika, że teoretyczne przewagi LGD-3303 dotyczą przede wszystkim prostaty i efektów estrogenowych. To realne różnice na poziomie farmakologii, ale niepotwierdzone u ludzi.

Jednocześnie kluczowe dla zdrowia ryzyka — hamowanie hormonalne, lipidy, serce — dla LGD-3303 są albo oczekiwanie podobne, albo po prostu nieznane.

Tkanka kostna to obszar, w którym LGD-3303 ma najlepsze dane przedkliniczne. Jednak i sterydy działają anabolicznie na kość, więc sama ta właściwość nie jest unikatowa.

Przyjmowanie doustne a wątroba

LGD-3303, jak większość SARM, powstawał jako środek doustny. Spośród sterydów formy doustne są zwykle 17-alfa-alkilowane — modyfikacja chroni cząsteczkę przed rozkładem w wątrobie, ale czyni ją hepatotoksyczną.

Struktura niesteroidowa nie wymaga takiej modyfikacji, co teoretycznie jest przewagą. Jednak kliniczne przypadki cholestatycznego uszkodzenia wątroby przy stosowaniu produktów pod marką SARM pokazują, że ryzyko dla wątroby w tej klasie nie jest zerowe.

Dla LGD-3303 brak konkretnych danych o hepatotoksyczności u ludzi. Dlatego redakcja nie może twierdzić ani o bezpieczeństwie, ani o niebezpieczeństwie związku dla wątroby — jedynie o braku dowodów.

Wniosek praktyczny jest taki sam dla obu klas: każde stosowanie substancji androgennych bez nadzoru medycznego wiąże się z ryzykiem, którego nie da się kontrolować bez badań i lekarza.

• enzymy wątrobowe i bilirubina;
• lipidogram;
• profil hormonalny (LH, FSH, testosteron, estradiol);
• morfologia krwi.

Rynek, doping i realne ryzyko

Dla sportowca obie klasy są zakazane przez WADA. SARM, w tym LGD-3303, należą do grupy innych środków anabolicznych, a współczesne laboratoria dysponują metodami wykrywania SARM i ich metabolitów.

Co do jakości produktów sytuacja z obydwiema klasami na nielegalnym rynku jest zła, ale dla SARM jest ona szczególnie wymowna: w badaniu produktów sprzedawanych online znaczna część nie odpowiadała etykiecie (Van Wagoner et al., 2017). Rzadki związek w rodzaju LGD-3303 ma jeszcze większe szanse na podmianę.

Jeszcze jeden aspekt praktyczny to zachowanie. Etykieta „łagodnej” alternatywy dla sterydów może skłaniać do stosowania tych, którzy nigdy nie zdecydowaliby się na sterydy, lub do łączenia kilku substancji.

Realny profil ryzyka jest zatem określany nie tylko przez farmakologię cząsteczki, ale także przez jakość produktu, dawki i zachowanie człowieka.

Wnioski redakcji

LGD-3303 i sterydy anaboliczne działają przez ten sam receptor, ale różnią się budową chemiczną: SARM nie aromatyzują się i, na ile wiadomo, nie przekształcają się w DHT.

Selektywność tkankowa LGD-3303 została wykazana wyłącznie u szczurów i nie chroni przed hamowaniem osi hormonalnej ani przed niekorzystnymi zmianami lipidów, charakterystycznymi dla klasy.

O sterydach wiemy dużo złego; o LGD-3303 wiemy bardzo mało. Braku danych nie należy odbierać jako dowodu bezpieczeństwa.

Zalecamy również przeczytanie naszych materiałów o ACP-105 kontra sterydy anaboliczne, o mitach wokół LGD-3303 oraz o statusie prawnym LGD-3303 i zakazie WADA.

Bibliografia

1. Vajda EG, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LGD-3303, an orally available nonsteroidal selective androgen receptor modulator. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):663–670.
2. Vajda EG, Hogue A, Griffiths KN, et al. Combination treatment with a selective androgen receptor modulator q(SARM) and a bisphosphonate has additive effects in osteopenic female rats. J Bone Miner Res. 2009;24(2):231–240.
3. Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341–375.
4. Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, et al. Selective androgen receptor modulators: current knowledge and clinical applications. Sex Med Rev. 2019;7(1):84–94.
5. Narayanan R, Coss CC, Dalton JT. Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol Cell Endocrinol. 2018;465:134–142.
6. Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, Deuster PA, Eichner D. Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the internet. JAMA. 2017;318(20):2004–2010.
7. Thevis M, Schänzer W. Mass spectrometry of selective androgen receptor modulators. J Mass Spectrom. 2008;43(7):865–876.
8. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code: International Standard — Prohibited List. Montreal: WADA; чинна редакція.